2005. Quand il propose à une fille de l'accompagner au bal de promo, l'intello Schmidt est humilié par le populaire Jenko. Sept ans après, Schmidt et Jenko se retrouvent à l'école de police. Complémentaires, ils s'entraident et deviennent amis. Devenus policiers, ils arrêtent le dealer Domingo, mais doivent le relâcher à cause d'une erreur de procédure. Mutés à l'unité de jeunes policiers infiltrés du 21 Jump Street, dirigée par Dickson, ils doivent infiltrer un lycée pour trouver le fournisseur d'une nouvelle drogue, la HFS. Jenko échange par erreur leurs couvertures : il se retrouve en chimie avec les intellos et le professeur Griggs, qu'il émoustille, alors que Schmidt côtoie les cools, dont Eric, le dealer de HFS. Obligés d'en prendre, Schmidt et Jenko planent devant le professeur Walters. Tandis que Schmidt devient populaire et que la jolie Molly accepte de l'accompagner au bal de promo, Jenko sympathise avec les intellos, qui ont élaboré des écoutes téléphoniques. Grâce à eux, il entend Schmidt et Eric se moquer de lui. Schmidt et Jenko se disputent violemment et sont exclus. Le soir du bal, ils accompagnent Eric pour un gros deal et découvrent son fournisseur : Walters. Domingo, leur client, reconnaît Schmidt et Jenko, mais il est trahi par ses hommes : les agents infiltrés Hanson et Penhall, qui meurent en permettant à Schmidt et Jenko de s'enfuir. Ces derniers anéantissent Domingo et sauvent Molly, prise en otage par Walters. Dickson leur annonce qu'ils vont infiltrer la fac.