New York, 1994, dans le quartier de la "Little Italy". Léon est chargé d'intimider le chef d'un trafic de drogue. Il le fait, et avec efficacité, car c'est un des meilleurs tueurs. Près de chez lui, habite Mathilda (12 ans), la fille d'un dealer que, peu après, menace Stansfield, un flic de la brigade des stups, pourri, sadique et à moitié fou. Il revient le lendemain et massacre toute la famille. Sauf Mathilda qui s'est réfugiée chez Léon. Ce dernier, malgré sa sauvagerie, accepte de la protéger et de lui apprendre son métier de tueur, Mathilda étant décidée à venger la mort de son petit frère. Elle suit donc un entraînement de "tueuse", apprivoise Léon, lui apprend à lire et à écrire, lui redonne goût à la vie et, un jour, part pour tuer Stansfield. Ce dernier déjoue le piège naïf de Mathilda et la retient prisonnière. Léon la délivre. Mais Stansfield et ses hommes, par le biais de Tony, patron de restaurant et ami de Léon, les retrouvent. La police assiège l'appartement de Léon et déploie d'impressionnants moyens de combat... Léon meurt, entraînant Stansfield dans la mort, Mathilda réussit à s'enfuir et, suivant les conseils de Tony, retourne à l'école.