Un homme est tué. Dans une chambre de motel, son assassin se réveille. Même lui ne sait plus qui il est. Seuls des tatouages disséminés sur son corps lui permettent de se souvenir : il doit se venger et le tuer. Mais qui ? Les indices et des polaroïds annotés le guident. Il revoit sa femme agressée, lui-même frappé... Il n'a qu'une alliée : Natalie. Arrive Teddy (victime de la première scène). Il prétend être un ami, mais son "dossier" exhorte à la méfiance. Teddy l'aide : il s'appelle Leonard et souffre d'une défaillance de la mémoire (à la suite de l'agression qui tua sa femme). Il doit donc noter chaque événement important, irrémédiablement effacé de sa mémoire dans les deux minutes. Natalie lui délivre l'identité du tueur : Teddy. Leonard a bien tenté de reconstituer les conditions du meurtre de sa femme, mais rien n'est revenu. Il confie à Natalie le soin d'identifier le propriétaire d'un véhicule. Et voilà qu'il se retrouve face à un homme armé. Qui traque l'autre ? Natalie le manipule, embarquée dans des affaires pas très claires, elle redoute Teddy. Il abat le coupable. Surgit Teddy qui tente de lui rappeler qu'il a déjà tué le meurtrier de sa femme, et qu'il ne poursuit inlassablement son "enquête" que parce qu'il pense pouvoir ainsi se délivrer de sa maladie... Pour réfuter cette version, ou parce qu'il la sait trop vraie, Leonard note que Teddy, qui est pourtant son seul ami, est le meurtrier. Mais il oublie...