Le Dr. Isaacs réalise dans une base d'Umbrella Corporation des tests sur des clones d'Alice, pour trouver un remède au virus qui a détruit l'humanité. ì l'extérieur, les survivants s'organisent, sillonnant le désert par convois. Claire dirige l'un d'eux, aidée par Carlos. Alice, elle, voyage seule, en restant hors d'atteinte des satellites d'Umbrella. Lorsqu'elle sauve le convoi de Claire, attaqué par des corbeaux zombies, en utilisant ses pouvoirs, Alice est repérée par l'ordinateur d'Umbrella. Isaacs retrouve sa trace. Ses expériences pour domestiquer les zombies les rendent en fait encore plus dangereux, car plus intelligents. Alice convainc Claire de diriger le convoi vers l'Alaska, qui a peut-être été épargné par le virus. L'essence venant à manquer, il est nécessaire de faire une étape à Las Vegas. Ils y sont attaqués par les zombies d'Isaacs. Celui-ci tente de prendre le contrôle d'Alice. Une partie du convoi est massacrée, mais Alice se défend et Isaacs rentre au laboratoire contaminé. Grâce au sacrifice de Carlos, Alice peut pénétrer la base d'Umbrella, tandis que Claire et les survivants s'envolent vers l'Alaska en hélicoptère. Isaacs a développé de prodigieux pouvoirs. Au terme d'un difficile combat, Alice réussit à le tuer, grâce à l'un de ses clones. Elle en découvre des centaines d'autres, et annonce aux dirigeants d'Umbrella qu'elle arrive escortée...