Le jeune inventeur Flint Lockwood a sauvé le monde en stoppant la tempête de nourriture déclenchée par sa machine. Chester V, PDG de Live Corp, réinstalle sur le continent les habitants de l'île de Swallow-en-Château et embauche Flint. Celui-ci ignore que, sur l'île, sa machine a survécu et que Chester veut la retrouver. Six mois plus tard. Ses équipes de recherche étant attaquées par de monstrueux cheeseburgers, Chester craint que ces miam-nimaux envahissent la planète. Missionné pour détruire la machine, Flint revient sur l'île avec sa fiancée, Sam, et ses amis : le singe Steve, Baby Brent, Manny et Earl. Tim, son père, reste à l'écart, tandis qu'ils explorent l'île, où ils découvrent un écosystème de miam-nimaux. Chester et Barb, son assistante orang-outan, les rejoignent pour les observer.Flint, sous la pression de Chester, refuse d'écouter Sam, convaincue que les miam-nimaux ne sont pas dangereux mais se protègent. Ses amis le quittent et sont neutralisés par les hommes de Chester. Flint retrouve la machine mais, charmé par des marshmallows, hésite à la détruire. Chester lui dévoile son plan - utiliser la machine pour faire des barres alimentaires à base de miam-nimaux - pour finalement s'en débarrasser. Les marshmallows le sauvent et l'amènent à Tim. Avec l'aide des miam-nimaux puis de Barb, ils délivrent leurs amis et affrontent Chester, qui finit avalé par un cheeseburger. Flint fait en sorte que la machine continue à créer des miam-nimaux.