John Wick met en déroute des mafieux russes pour récupérer sa voiture, qui lui avait été dérobée. Puis il fait la paix avec leur chef, Abram Tarasov, et retourne chez lui. Il reçoit la visite de Santino d'Antonio, une ancienne relation, qui veut l'engager pour exécuter sa soeur, Gianna : cette dernière a hérité du poste de son père à la Table, le conseil secret qui régit la pègre dans le monde. Santino veut prendre sa place. John refuse, bien qu'il ait une dette envers Santino. Celui-ci détruit alors sa maison. John se rend à New York pour rencontrer Winston, le responsable de l'hôtel Continental, qui lui explique qu'il doit accepter le contrat que lui propose Santino pour s'acquitter de sa dette. John se rend à Rome. Pendant la fête d'intronisation de Gianna, il s'infiltre dans ses quartiers. Se sachant condamnée, elle se suicide devant lui. John échappe aux hommes de Gianna, menés par Cassian, mais également à ceux de Santino, que dirige la muette Ares. Décidé à éliminer Santino, John retourne à New York. Santino place un contrat sur sa tête. Traqué par de nombreux tueurs, dont Cassian, John neutralise ce dernier avant de demander de l'aide au « Roi de Bowery ». Grâce à celui-ci, John sait que Santino se rend dans un musée. Il l'y rejoint et élimine Ares et ses sbires. Mais Santino se réfugie au Continental, sanctuaire où les tueurs n'ont pas le droit d'opérer. John l'y retrouve et l'abat. Winston est obligé d'excommunier John, qui est désormais une cible sans protection...