Tim Goodman, 21 ans, a oublié ses rêves de devenir dresseur de Pokémons pour travailler dans les assurances. Un jour, il apprend la mort de son père, qu'il a peu connu, dans un accident de voiture. Il se rend à Ryme City - une ville fondée par le magnat Howard Clifford, où humains et Pokémons vivent en harmonie - pour mettre les affaires de son père en ordre. Chez ce dernier, il trouve un Pokémon : Détective Pikachu, l'ancien équipier amnésique de son père... Tim découvre qu'il parle, et est le seul à le comprendre. Une capsule, contenant une substance rendant temporairement agressifs les Pokémons, les met sur la piste d'un cercle de combats clandestins. Ils sont conduits auprès de Clifford qui leur montre la vidéo de l'accident du père de Tim : le Pokémon Mewtoo en est à l'origine. Le duo fait alors équipe avec Lucy Stevens, jeune journaliste, et son Pokémon Psykokwak. Ils visitent le laboratoire d'où s'est échappé Mewtoo et sont pourchassés par des Pokémons issus de manipulations génétiques. Détective Pikachu étant blessé, le groupe est conduit jusqu'à Mewtoo, qui le soigne. Mais Mewtoo est capturé par Roger, le fils d'Howard : le vrai Roger est retenu prisonnier par son père, qui transfère sa conscience dans le corps de Mewtoo. Tim et Détective Pikachu stoppent les plans d'Howard et sauvent la population, qu'il comptait fusionner aux Pokémons. Libéré, Mewtoo dévoile la vérité à Tim : la conscience de son père était en Détective Pikachu. Quelque temps plus tard, Tim retrouve son père, bien vivant.