Emily, âgée d’une dizaine d’années, habite à New York avec sa mère et vient d’entrer dans une école privée renommée, où elle a du mal à s’intégrer. Pour son travail d’assistante juridique, sa mère doit s’absenter quelques jours pour aller à Chicago. Elle demande à son frère Casey de s’occuper d’Emily jusqu’à son retour. Au cours de la soirée, ils partent en ville ensemble et rencontrent un vieil homme qui, dans une tente, recueille des animaux. Il leur présente Clifford, qu’Emily veut absolument garder, ce que Casey refuse. Le soir, après être rentrée à l’appartement, Emily se rend compte que l’animal est mystérieusement apparu dans son sac à dos. Le lendemain matin, le chiot est devenu gigantesque et sa tête touche le plafond de la chambre. Casey décide de le ramener au vieil homme. Alors qu’ils traversent la ville à sa recherche, ils sont repérés par Tieran, le président de l’entreprise Lyfegro, qui développe des animaux modifiés génétiquement pour l’alimentation humaine. En voyant Clifford, il pense pouvoir avancer dans ses recherches. Ses équipes partent à la poursuite d’Emily, qui se réfugie chez son ami Owen. Le père d’Owen propose de faire embarquer le chiot sur un bateau pour le faire fuir en Chine. Mais le plan échoue : Tieran localise le bateau et récupère l’animal. Emily, Casey et les habitants de leur quartier s’infiltrent dans les laboratoires de l’entreprise et retrouvent Clifford, qui peut désormais rester avec Emily.