Gru, qui travaille désormais pour l’AVL, profite d’une fête des anciens élèves du Lycée pas bon (LPB) pour arrêter Maxime Le Mal, son ancien rival. Mais ce dernier menace Gru de se venger depuis sa prison... et parvient à s’échapper. L’AVL décide de cacher de toute urgence Gru et sa famille - ses filles Margo, Édith et Agnès, son épouse Lucy et leur bébé, Junior - à Mayflower, sous une fausse identité. Réfugié dans les égouts avec une armée de cafards et son épouse Valentina, Maxime Le Mal explique vouloir capturer Junior. Silas de la Mollefesse, le chef d’AVL, transforme 5 Minions en Méga-Minions grâce à un sérum spécial. À Mayflower, l’intégration est difficile, notamment pour Lucy, qui sème le chaos dans un salon de coiffure. Gru rencontre ses nouveaux voisins, les Prescott. Leur fille Poppy, qui l’a reconnu et menace de le dénoncer, lui demande de l’aider à devenir très méchante en volant la mascotte du LPB. L’opération réussit. La proviseure, furieuse, retrouve sa trace et prévient Maxime. Elle s’invite dans la maison de Gru alors que celui-ci joue au tennis. Margo prévient ses parents, mais au milieu de la pagaille Junior est enlevé par Maxime dans son vaisseau cafard volant. Grâce à Poppy, Gru le poursuit. L’avion s’écrase sur un toit et les deux rivaux s’affrontent. Gru l’emporte grâce à Junior, pourtant transformé en cafard à la solde de Maxime. Ce dernier rejoint tous les méchants en prison, où il donne un spectacle musical avec Gru, dont la famille a retrouvé une vie normale.