1944. Les nazis, espérant changer l'issue de la guerre, font appel au sorcier Raspoutine pour invoquer sur Terre des entités maléfiques. Les alliés font échouer l'expérience, et le Dr Broom recueille un bébé démon qu'il nomme Hellboy. De nos jours, Hellboy, secondé par Abe Sapien, travaille pour une section ultrasecrète du gouvernement américain, spécialisée dans le paranormal. John Myers, jeune recrue du FBI, rejoint l'équipe alors que Raspoutine revient à la vie et libère Sammael, un démon se dédoublant à chaque mort. Hellboy chasse une première fois Sammael et pense l'avoir anéanti. Liz Sherman, le grand amour d'Hellboy, rejoint l'équipe. Lors de l'opération, pour éradiquer les Sammael restants, l'équipe est décimée, et le Dr Broom est assassiné par Kroenen, l'homme de main de Raspoutine. L'équipe part en Russie explorer le mausolée de Raspoutine. Le tombeau se révèle être un piège, Hellboy tue Kroenen et Liz détruit tous les Sammael, mais Raspoutine les fait prisonniers. Le sorcier explique au héros sa vraie nature : il est la clé qui permettra aux Enfers d'envahir la Terre. Raspoutine tue Liz pour obliger Hellboy à accomplir sa destinée. Grâce à Myers, Hellboy décide de ne pas servir le mal, tue Raspoutine et le démon qu'il porte avant de ramener Liz à la vie.