Dallas, 1985. Hospitalisé après s'être électrocuté sur l'un des chantiers où il travaille, Ron Woodroof, passionné de rodéo et de filles faciles, apprend, à 35 ans, qu'il est séropositif et condamné à très brève échéance. Hétérosexuel revendiqué, il croit à une erreur. Les symptômes le rattrapent. Alors qu'il est mis sous AZT, il rencontre Rayon, transgenre, atteint d'un sida déclaré. Dégoûté par tout ce que Rayon représente, Ron le repousse. Mais, porteur du VIH, il est à son tour violemment rejeté par son entourage. Décidé à se battre pour survivre, il achète illégalement de l'AZT à un infirmier. Quand le filon s'épuise, il se rend au Mexique pour voir le docteur Vass, susceptible de lui fournir des traitements alternatifs.Vass le soigne pendant plusieurs mois, et lui apprend que l'AZT, administré seul, est néfaste. Il retourne au Texas, le coffre rempli de traitements qu'il compte écouler au marché noir. Il se rapproche de Rayon, qui connaît bien le Dallas interlope. Commence un véritable commerce, porté par la création du "Dallas Buyers Club" qui, moyennant droit d'entrée, fédère d'autres malades, notamment ceux que lui adresse le docteur Saks, amie de Ron et de Rayon. Ron cherche à établir une thérapie alternative, mais se heurte à la FDA, qui tente par tous les moyens de lui faire fermer boutique. L'état de Rayon s'aggrave : traité à l'AZT, il meurt. Ron s'engage dans une bataille tant contre les laboratoires que contre les autorités fédérales. Les tribunaux lui donneront gain de cause, avant sa mort en 1992.