Los Angeles, 2049. L'agent K, un réplicant, oeuvre comme « blade runner » pour le lieutenant Joshi, traquant les anciens modèles. Il abat ainsi le fermier Sapper Morton, et localise une caisse, qui a servi d'ossuaire pour une réplicante ayant donné naissance à un enfant. Joshi ordonne à K de trouver et de faire disparaître toutes les preuves... dont l'enfant. K, qui a une compagne virtuelle, Joi, va identifier la défunte dans l'entreprise de Niander Wallace. Il s'agit de Rachael, un modèle expérimental qui avait rencontré le blade runner Deckard. Wallace charge son exécutante, la réplicante Luv, de suivre l'enquête de K. Ce dernier collecte des indices, notamment un jouet. Grâce aux fichiers d'état civil, il remarque que des jumeaux (un garçon et une fille) sont nés avec un ADN identique, ce qui est impossible. S'interrogeant sur ses propres souvenirs, K rencontre le docteur Ana Stelline, spécialiste de la création de mémoire. Puis il échoue lors de son test comportemental. Le sachant condamné, Joshi lui accorde 48h pour partir en cavale. K, aidé de Joi, trouve des traces de radiations sur le jouet. Luv assassine Joshi. K se rend dans un Las Vegas irradié et y trouve Deckard. Mais Luv surgit, détruit Joi et enlève Deckard. Wallace veut obtenir de celui-ci la localisation de son enfant. K, laissé pour mort, est secouru par un mouvement de résistance mené par Freysa, et comprend que Deckard a eu une fille. Il va libérer Deckard, et tue Luv. Mortellement blessé, il emmène Deckard auprès de sa fille : Ana.