1976. Will Karnage a créé un groupe de super-méchants : les Vicious 6. Mais au moment où ils réussissent leur plus beau plan, dérober une pierre dotée d’immenses pouvoir, Will est éjecté du groupe par ses complices et laissé pour mort. Dans sa banlieue, le jeune Gru est fan des Vicious 6 et, quand ceux-ci cherchent à recruter un nouveau membre, il postule. Mais l’audition se passe mal. Gru leur vole la pierre et devient dès lors leur ennemi juré. Mais Otto, l’un des Minions, vend la pierre. Puis Will, toujours vivant, kidnappe Gru, l’emmène à San Francisco et exige qu’il lui livre la pierre. Tandis qu’Otto part à la poursuite du biker qui a récupéré la pierre, Kevin, Stuart et Bob se rendent à San Francisco pour retrouver Gru. Poursuivis par les hommes de Will, ils sont sauvés par Madame Chow, une acupunctrice qui va accepter de leur enseigner le kung-fu. Gru sympathise finalement avec Will, qui devient son mentor. Ils font ensemble un casse dans une banque, où Gru vole la Joconde. Otto, qui a réussi à récupérer la pierre, retrouve Gru. Mais les Vicious 6 arrivent, volent la pierre et, grâce à elle, se transforment en énormes monstres. Utilisant les arts martiaux, les Minions réussissent tout de même à les battre. Les Vicious 6 sont arrêtés ainsi que Will, qui, blessé, succombe bientôt. Gru lui rend hommage à son enterrement. Mais Will a en fait simulé sa mort. Il vient retrouver Gru, qui part avec lui et les Minions vers de nouvelles aventures.