Cynique, désabusé, arrogant et un rien macho, Harry déplaît d'emblée à Sally qui regrette illico de l'avoir invité à faire la route les séparant de New York en sa compagnie. Fraîche émoulue comme lui de l'Université de Chicago, Sally - dont la vie sentimentale est cahotique - ressent durement les propos définitifs d'Harry sur l'impossibilité d'évacuer le sexe de toute relation amicale mixte. S'étant quittés sans regrets, le hasard les fait se croiser à nouveau cinq ans plus tard : Sally, devenue journaliste, croit filer le parfait amour tandis qu'Harry, brillant conseiller politique, est sur le point de se marier. Cinq ans plus tard encore, la roue a tourné et leurs déboires sentimentaux les rendent plus proches. Chacun confiant à l'autre ses états d'âme, ils deviennent de vrais complices tout en se refusant officiellement à envisager un engagement plus poussé. Ce quant-à-soi paraissant d'ailleurs bien artificiel à leurs deux amis respectifs, Marie et Jess, qui se sont mariés par leur entremise. Or, un soir de cafard, Sally appelle Harry qui vient la consoler et. ce qui devait arriver se produit. Gênés, les deux amis se chamaillent à nouveau et coupent les ponts jusqu'à ce qu'un jour, n'y tenant plus, Harry fasse irruption dans une soirée de réveillon où Sally se morfond pour lui déclarer son amour en bonne et due forme.