Un dangereux braqueur de banque, Lester, s'évade de prison. Le FBI envoie Malcolm, as du déguisement, et son équipier John dans une petite ville du Sud où habite la grand-mère de Sherry, ex-amie de Lester. Le "Bureau" pense que Sherry ira probablement se réfugier chez sa grand-mère pour fuir Lester, mais que celui-ci la retrouvera là-bas. Les deux agents surveillent donc la grand-mère. Mais, catastrophe, Big Mamma, s'absente pour quelques jours. C'est Malcolm qui répond au téléphone à Sherry et lui dit de venir avec son fils, Trent. Il se déguise en Big Mamma, et ce n'est pas une mince affaire... Sherry, qui n'a pas vu sa grand-mère depuis dix ans, se laisse abuser par les apparences trompeuses. Malcolm est alors confronté à une série d'épreuves : il doit repousser les avances d'un très entreprenant soupirant de Big Mamma, se transformer en cuisinière, puis en sage-femme, participer à des cours de karaté et de basket pour amadouer le petit Trent. Enfin, il/elle perd sa perruque lors d'une réunion amicale... Heureusement, toutes les amies en ont une aussi ! L'épreuve la plus difficile sera pourtant de voir Sherry se réfugier dans son lit par peur de l'orage... Là-dessus, Big Mamma revient chez elle. Lester arrive et c'est la bagarre générale. Lester est arrêté et Malcolm avoue son amour à Sherry.