Depuis le décès de sa femme, et la perte consécutive de son emploi, Frank vit seul avec sa fille Shane, se laissant aller dans une vie malsaine et passive, au grand désespoir de cette dernière. Entre son nouveau travail de balayeur au zoo, ses beuveries avec son ami Bob, et ses orgies quotidiennes de produits industriels gras ou sucrés, Frank est sur la mauvaise pente, délaissant sa fille. L'ingestion d'un oeuf infecté va engendrer une succession d'effets que son organisme va alors tenter de combattre. En tête de ce dur combat, Osmosis Jones, le globule blanc qui veut regagner ses galons grâce à cette mission périlleuse. Mis sur la touche à cause de sa maladresse, mais courageux et hardi, il va découvrir, aidé de la gélule Drix, que la petite maladie passagère cachée dans cette immense et hostile ville qu'est le corps de Frank, est en fait un virus mortel appelé Thrax. Fatigue, vomissements (sur la professeur de biologie de Shane), fièvre, boutons purulents (toujours sur la dite professeur), et coma pour un Frank abattu. Traquant le mal au travers des méandres internes en ébullition, Osmosis et Drix vont, in extremis, vaincre et faire régner, sous le nouveau régime du corps de Frank, l'harmonie d'une vie saine. Paniquée à l'idée qu'elle aurait pu perdre son père, Shane va veiller, vaille que vaille, sur la santé de ce dernier.