Argentine, 29 décembre 1952. Deux étudiants en médecine, Alberto Granado et Ernesto Guevara De La Serna partent à moto faire le tour de l'Amérique du Sud pendant leurs grandes vacances. La moto d'Alberto, une Norton 500 d'avant-guerre, surnommée la Poderosa (la "Puissante") les conduit d'abord de filles en filles. Mais, après avoir traversé la Patagonie et les Andes enneigées, la Poderosa rend l'âme au Chili. Qu'à cela ne tienne, nos deux amis intrépides continueront leur périple dans des camions, avec les autochtones, se faisant héberger au gré des rencontres, comme médecins et ambassadeurs itinérants. Ils vont aussi prendre conscience de la réalité d'un monde sans pitié, au contact des Indiens, mineurs de cuivres de la Braden Company. Pour Ernesto, c'est l'éveil à la politique. Ils vont tout de même au Pérou, dans le haut lieu de la culture inca qu'est le Machu Picchu, puis en Amazonie. Là, ils rejoignent la léproserie de San Pablo, tenue par des soeurs. Sachant que ces lépreux-là ne sont pas contagieux, ils refusent de prendre des gants et d'aller à la messe, et sont ainsi privés de repas. Mais les malades les nourrissent. Ils deviennent très populaires, même auprès des soeurs. Quand ils repartent en bateau, ils sont ovationnés. Ils terminent leur périple à Caracas, où Alberto s'installe et regarde s'envoler l'avion qui ramène Ernesto.