Meg Altman vient de divorcer. Elle emménage avec sa fille dans l'immense demeure d'un vieillard richissime, récemment décédé. Celui-ci avait fait construire une chambre de survie (Panic Room), inviolable et équipée d'écrans de surveillance. Dès la première nuit, trois hommes s'introduisent chez Meg. Aussitôt, celle-ci s'enferme avec Sarah dans la chambre de survie. Elle tente de joindre la police, mais le téléphone n'est pas en service. Puis, par écrans interposés, les trois hommes lui font comprendre que ce qu'ils cherchent se trouve dans la Panic Room. Le leader de la bande, Junior, est le petit-fils de l'ancien propriétaire. Il sait que la pièce possède un coffre. Il est accompagné de Burnham, constructeur de la Panic Room, et du très violent Raoul. Ils essaient de faire sortir Meg et Ryan par différents moyens. En vain. Junior renonce, s'apprête à partir, mais Raoul le tue. Parvenant à se brancher quelques minutes sur la ligne principale, Meg réussit à appeler son ex-mari. Lorsqu'il débarque, il est tabassé par Raoul. Diabétique, Sarah fait une crise. Meg sort pour chercher son insuline, mais Raoul et Burnham, pénètrent dans la pièce. Burnham accepte de faire l'injection. Puis, il ouvre le coffre. Quand ils sortent, Meg se bat avec Raoul. Au moment où il va la tuer, Burnham lui tire une balle. Puis il part, mais la police est déjà là.