Restée seule après avoir couché avec un homme, une jeune femme, presque nue, regarde la télévision dans une chambre d'hôtel. ì Hollywood, Susan vient d'obtenir un rôle très convoité et susceptible de faire d'elle une star. Rapidement, des rumeurs se répandent sur ses rapports avec son séduisant partenaire. Or, le mari de Susan est un homme puissant ayant la réputation d'être dangereux ; il met personnellement en garde le comédien. Le tournage avance, perturbé par des incidents qui rappellent étrangement ceux survenus plusieurs années auparavant, sur le plateau d'un film basé sur la même histoire. L'attirance entre Susan et son partenaire devient de plus en plus évidente jusqu'à ce que l'inévitable arrive : ils couchent ensemble. Susan entre alors dans un étrange labyrinthe cauchemardesque. Elle y vit une autre vie, simple, avec son mari, croise d'étranges femmes dansant dans un appartement, alors que son époux s'inquiète au sujet d'un certain Inland Empire. Susan semble redouter quelque chose et raconte de multiples histoires d'agression. Fuyant quelqu'un, elle est poignardée dans la rue et meurt, lentement, sous les yeux d'une clocharde. Le clap retentit alors et le cinéaste annonce la fin du tournage. Mais Susan ne semble pas sortir du rôle et déambule jusqu'à une salle de cinéma où elle contemple sa propre image. La jeune femme du début regarde l'écran et décide de rentrer chez elle, rejoignant son mari et son enfant.