Près de la frontière mexicaine, un commando soviétique, dirigé par la camarade Irina Spalko, investit une base secrète de l'US Army, à la recherche d'un résidu de l'affaire Roswell. Le professeur Henry «Indiana» Jones Jr., leur prisonnier, parvient à leur échapper, malgré la trahison de son ami Mac. Soupçonneux, le FBI fait renvoyer Jones de l'université au moment où le jeune et intrépide Mutt Williams avertit le professeur que son vieil ami Oxley est en danger de mort, depuis qu'il a découvert le crâne de cristal d'Akator, celui que le conquistador Orellana avait trouvé au Pérou avant de disparaître, en 1550. Voilà donc Mutt et Indy débarquant à Nasca, où Oxley avait été enlevé après avoir rapporté le crâne magnétique. Ils retrouvent le crâne dans la momie d'Orellana, avant d'être capturés par Spalko et sa bande dans la forêt amazonienne, tout comme Oxley (devenu fou) et Marion, la mère de Mutt (dont le père n'est autre qu'Indy !). Mac, agent double de la CIA, se joint à eux pour s'évader par le fleuve. Talonnés par les Russes, ils entrent dans un site édifié autrefois par des êtres surpuissants. Spalko reprend le crâne pour le replacer sur le treizième extraterrestre. Cela déclenche une énergie folle qui aspire les Russes et Mac. Une soucoupe s'envole, les traces du site sont immergées... Tout se termine par la réintégration de Jones à l'université et son mariage avec Marion.