Justin Bieber est assassiné en cherchant à protéger "l'�0lu". La division mode d'Interpol, dirigée par Valentina, prend l'affaire en main : plusieurs pop stars ont ainsi perdu la vie. Depuis que sa femme est morte et que la garde de son fils, Derek Jr., lui a été retirée, Derek Zoolander vit en ermite. Quant à son ami Hansel, il vit dans le désert, au milieu d'une communauté. Mais la mystérieuse styliste Atoz les invite à retrouver les podiums, à Rome... où ils sont tournés en ridicule. Valentina vient les trouver, persuadée qu'ils sont liés aux assassinats. Hansel et Derek acceptent d'aider Valentina dans son enquête. En échange, Zoolander veut revoir son fils, placé dans un orphelinat. Enrobé et intelligent, Derek Jr. est tout le contraire de son père, qui peine à le comprendre. Hansel et Derek comprennent que le commanditaire des meurtres n'est autre que Mugatu, leur ennemi juré. Celui-ci s'évade de la prison où il était incarcéré et enlève Derek Jr. Ce dernier, descendant de Steve, la troisième création de Dieu (avec Adam et Eve), est l'�0lu. Aidé par les grands noms de la mode, Mugatu entend le sacrifier pour gagner la jeunesse éternelle. Hansel, Derek et Valentina interrompent la cérémonie, mais Mugatu leur révèle que cette histoire est un mensonge, imaginé pour servir sa vengeance. Mugatu est vaincu par Derek, Derek Jr., Hansel et Sting, le père biologique de ce dernier. Derek Jr. devient mannequin pour grandes tailles, tandis que Derek séduit Valentina...