Machete et Sartana interviennent lors d'une vente d'armes entre des militaires et un cartel. Un troisième groupe armé surgit, massacrant tout le monde. Sartana est abattue par leur leader, qui épargne Machete... Celui-ci est alors arrêté par le shérif Doakes, qui veut le pendre. Un appel du président des �0tats-Unis l'en empêche : le pays a besoin des services de Machete. Au Mexique, Mendez, un ex-baron de la drogue autoproclamé révolutionnaire, menace de lancer un missile atomique sur Washington. Machete doit le neutraliser. Grâce à Cereza, Machete accède au repaire de Mendez. Mais ce dernier fait exécuter Cereza, qui se trouve être la fille de Madame Desdemona, redoutable tenancière de bordel. Tandis que Machete découvre que Mendez, totalement schizophrène, a fait relier son coeur au missile et a mis une prime sur sa propre tête, Desdemona lance ses filles de joie à leurs trousses. Machete parvient à gagner les �0tats-Unis. Mais Mendez est tué par les hommes de Luther Voz. Suite à une vision, ce magnat de l'industrie a fourni le missile à Mendez (dont il a préservé artificiellement le coeur) pour provoquer l'anarchie. Il compte établir une nouvelle société dans l'espace. Machete refuse de se joindre à lui, s'évade et fait appel à Shé pour déjouer les plans de Voz. Machete affronte Voz et venge Sartana en le défigurant. Mais Voz réussit à décoller avec sa navette. Après avoir stoppé le missile, Machete se voit offrir une nouvelle mission par le Président : partir dans l'espace affronter Voz.