Rango est un caméléon domestique féru de théâtre. La voiture dans laquelle il voyageait fait une embardée : son terrarium vole hors du véhicule et se brise par terre... Après avoir écouté les conseils avisés d'un vieux tatou, Rango s'aventure dans le désert et échappe à un aigle. Le lendemain, il manque d'être noyé par une trombe d'eau. Il se retrouve alors nez-à-nez avec Fève : elle vient d'une petite ville, Poussière, en proie à la sécheresse. Rango la suit. Dans le saloon de Poussière, il se fait passer pour un grand héros. Pris à parti par Bad Bill et ses hommes, il les défie en duel : l'aigle surgit et provoque une panique générale. Or, par accident, Rango terrasse l'oiseau... Il rencontre alors le maire : une vieille tortue qui le nomme shérif. Mais Rango ne peut empêcher le pillage de la banque (d'eau) : les soupçons se portent sur Balthazar et sa famille. Rango forme un groupe pour l'arrêter. Mais l'eau avait déjà disparu avant que Balthazar n'arrive à la banque. Le maire engage Jack la Morsure, un serpent à sonnettes, pour discréditer Rango. Jack révèle à la population que Rango est un imposteur, et l'oblige à quitter la ville. Dans le désert, Rango rencontre l'Esprit de l'Ouest, qui lui redonne courage. Il découvre alors la vérité : pour construire une nouvelle ville, le maire détourne l'eau... Pour déjouer ses plans, Rango s'allie avec la famille de Balthazar et redirige l'eau. Trahi par le maire, Jack est sauvé par Rango, qui gagne son respect. Adulé par les habitants, Rango pourra rester à Poussière.