Après l'ouverture du Don Giovanni de Mozart, le rideau du théâtre s'ouvre sur le personnage de Casanova réclamant femme avant de s'écrouler. Est-ce John Malkovich, interprète et orchestrateur de la troupe de comédiens-chanteurs ou le personnage de Giacomo qui s'effondre, secouru par une cantatrice déguisée en infirmière ? Alors qu'il mène une vie ennuyeuse et solitaire, Giacomo, bibliothécaire chez un aristocrate, écrit ses Mémoires. Quand Elisa von der Recke, auteur d'une biographie à succès du célèbre imposteur Cagliostro, lui rend visite, il se méfie des intentions de la belle écrivaine mais cherche néanmoins à la conquérir.Sans reconnaître la jeune fille qu'il séduisit jadis, il lui fait lire certains feuillets sur ses conquêtes féminines: la jolie Teresa travestie en garçon qu'il démasque; la vierge Catarina qui se retrouve enceinte de ses oeuvres alors qu'elle se morfond au couvent; Leonilda acceptant de se donner à lui bien qu'ayant découvert qu'il était en fait son père. Choquée par ce libertinage exacerbé (Giacomo justifiant l'inceste "si l'amour est sincère"), Elisa décide de partir, mais Casanova l'en dissuade. Impuissant, il tente en vain de violer sa soubrette. ì bout de forces, il confie à Elisa le souvenir de leur bonheur passé et lui demande pardon avant de mourir. Elisa s'empare alors du manuscrit convoité, intitulé Histoire de ma vie. Dans le théâtre vide, Malkovich et le Don Giovanni baryton chantent ensemble sur scène.