Son frère Jake décédé, Elwood Blues sort de prison. Son "blues" s'envole quand la Mère Marie des Stigmates l'enrôle dans sa croisade pour un hôpital d'enfants. Poursuivi par Cabel, le fils policier de son idole Curtis (Cab Calloway) puis par la mafia russe, il s'entoure d'un barman mélomane et de Buster, orphelin comme lui, et parvient à remonter l'orchestre des Blues Brothers. Sur la route du "New Orleans Battle of the Bands", ils sabordent une réunion de militants racistes, goûtent aux joies d'une kermesse soul où Cabel découvre le sens de la vie, et finissent par séduire la grande prêtresse du concours, magicienne vaudou qui ridiculise leurs poursuivants et consacre leur légende.