Horton est un éléphant heureux de vivre et sans histoire, dans la jungle de Nool. Il fait découvrir, à sa manière, la nature aux jeunes animaux placés sous sa surveillance. Mais un grain de poussière, emporté par le vent, passe à portée de ses oreilles... Et Horton entend un appel à l'aide. Persuadé qu'il y a de la vie dans cette poussière, il décide de la protéger, contre l'avis de Mme Kangourou, qui cherche à régenter la jungle. Il s'avère qu'Horton a bel et bien raison : dans la poussière, la cité de Zouville a prospéré ! Le maire, peu considéré par le conseil municipal, a bien du mal à gérer ses 96 filles et n'arrive pas à communiquer avec son seul fils, Jo-Jo. Par un heureux hasard, Horton et le maire réussissent à communiquer, et apprennent à se connaître. Mais Mme Kangourou, mécontente qu'Horton s'obstine à croire la poussière vivante, engage le terrible vautour Vlad pour détruire la poussière. Après une longue poursuite, Vlad s'empare de la fleur sur laquelle Horton transporte la poussière, et la jette dans un champ... Zouville est ravagée par la chute. Horton, désespéré, parvient à retrouver la poussière. Mais Mme Kangourou apprend l'échec de Vlad, et mobilise tous les animaux de Nool pour emprisonner Horton et détruire la poussière. Toutefois, grâce aux efforts conjugués de tous les habitants de Zouville, les animaux sont convaincus qu'Horton a raison. Ce dernier fait la paix avec Mme Kangourou.