Les Souriskewitz sont désormais installés à New York. Un soir, une bande de chats menés par le perfide Chat R. Ton attaquent leur quartier et le détruisent. C'est en fait la première phase d'un pian mis en route par Chat R. Ton qui veut envoyer toutes les souris au Far West pour les avoir sur place et les coincer là-bas dans un énorme piège. Effrayées par l'attaque, les souris décident de partir en masse à Green River. Mais à bord du train, Fievel découvre le complot des chats. Chat R. Ton le fait tomber par-dessus bord. Son ami le chat végétarien Tiger s'est fait plaquer par sa petite amie Miss Kitty qui est devenue la maîtresse de Chat R. Ton et le suit à Green River. Il part à sa recherche, mais lui aussi tombe de sa diligence. Tiger est capturé par une tribu indienne qui croit reconnaître en lui un dieu. Par hasard, il retrouve Fievel qu'il sauve des griffes d'un vautour, et lui permet de parvenir à Green River. Là, Chat R. Ton a réussi à mettre dans sa poche toutes les souris qui lui font désormais une totale confiance. Elles participent avec lui à la célébration d'une grande fête qui est en fait le piège. Fievel, qui a tout compris, ne sait que faire pour prévenir les siens. Il fait alors appel à une de ses idoles, Buffalo Burp, le shérif de Green River. Mais Burp n'est plus qu'une vieille loque. Il accepte quand même d'entraîner Tiger. Au moment où le piège va se refermer, les trois héros arrivent. Un combat les oppose aux hommes de Chat R. Ton. Ils triomphent. Miss Kitty retombe dans les bras de Tiger. Fievel et sa famille ont trouvé un nouveau « home ».