Le 1er août 1969, une lettre arrive au «San Francisco Chronicle», revendiquant plusieurs meurtres (dont celui de Darlene Ferrin le 4 juillet à Vallejo), en fournissant des détails que seule la police connaissait. Le tueur ajoute un cryptogramme, des signes antiques, astrologiques ou techniques. Le dessinateur Graysmith est aussitôt intrigué et épaule Avery, qui est chargé de couvrir l'enquête. Au fil des semaines, de nouveaux cryptogrammes signés "le Zodiac" arrivent à la rédaction, suite à de nouveaux forfaits. Les inspecteurs Toschi et Armstrong suivent l'affaire avec zèle, mais sont démoralisés quand l'homme leur file entre les doigts, à cause d'un mauvais signalement. Le Zodiac nargue tout le monde, il devient un phénomène de société et prend à partie Avery, dont les relations avec la police se détériorent. Les mois passent, la police recherche un boiteux ambidextre. Arthur Leigh Allen est interrogé, mais les charges sont insuffisantes car Morrill, le graphologue, le disculpe. Armstrong se fait muter, Avery s'écarte et sombre dans l'alcoolisme. Toschi jette aussi l'éponge devant des affaires plus urgentes, mais il aide parfois Graysmith qui, pendant dix ans, au risque d'anéantir sa vie de famille avec Mélanie, enquête à Vallejo, dans les bibliothèques et aux archives. Après quelques fausses pistes, le témoignage de la soeur de Darlene persuade Graysmith que Leigh est bien le Zodiac. Mais Leigh meurt avant d'être inculpé.