Will Graham, enquêteur au FBI, parvient à arrêter Hannibal Lecter, abominable tueur en série. Traumatisé, il quitte le FBI pour la Floride. Quelques années plus tard, Graham se voit contraint de reprendre du service pour démasquer un nouveau tueur en série. L'ex-enquêteur rend visite à Lecter en prison : seul le brillant psychopathe peut l'aider à s'immiscer dans l'âme perverse du tueur. Francis Dolarhyde, un employé de laboratoire, mène une vie de reclus. Il ne fréquente qu'une autre employée, Reba, qui est aveugle. Graham et le FBI découvrent que Lecter et le tueur (fasciné par les "exploits" d'Hannibal) communiquent via les petites annonces d'un journal. Le dernier message est décodé : Lecter donne au tueur le lieu de résidence de la famille de Graham. Dolarhyde, comme happé par le dragon rouge qu'il a tatoué sur son dos, lutte contre de vives crises de schizophrénie. Il choisit de mettre fin à ses jours et à ceux de Reba en faisant brûler sa maison. Graham a découvert le lien entre les victimes : une cassette vidéo de souvenirs personnels montée dans le laboratoire où travaille Dolarhyde. Graham arrive trop tard chez le tueur : seule Reba est parvenue à échapper aux flammes. Il rejoint sa famille, mais Dolarhyde fait irruption chez lui. Grâce à sa connaissance de la psychologie du tueur, Graham sauve les siens et tue Dolarhyde.